De wijze waarop CD4+ T-cellen zich ontwikkelen is nog steeds onderwerp van intensief onderzoek. MicroRNAs (miRNAs), een familie van kleine (~22nt) niet-coderende RNA moleculen, zijn bij dit proces betrokken. Door aan mRNAs te binden, zorgen miRNAs ervoor dat eiwitten die door deze mRNAs worden aangemaakt lager tot expressie komen. In experimentele modellen is aangetoond dat het moduleren van de expressie van miRNAs leidt tot serieuze verstoring in de ontwikkeling en functie van T-cellen waardoor autoimmuniteit kan ontstaan. In dit proefschrift hebben we onderzoek verricht aan CD4+ T-cellen van gezonde proefpersonen en patiënten met reumatoïde artritis (RA). We konden in gezonde personen en RA-patiënten miRNA patronen vast stellen die karakteristiek zijn voor specifieke T-cel populaties, waaronder naïeve en geheugen “regulatoire T-cellen”. Daarnaast onderzochten we waarom regulatoire geheugen T-cellen zich in het synovium van RA-patienten ophopen. In het tweede deel van het proefschrift onderzochten we de relatie tussen T-cel activatie en de expressie en functie van miRNAs. Hierbij ging specifieke aandacht uit naar de functie van het door T-cel activatie verhoogd tot expressie komende miRNA miR-21. We konden aantonen dat miR-21 belangrijk is voor de migratie en overleving van geactiveerde T-cellen. Dit proefschrift draagt bij aan de kennis van de wijze waarop T-cel functie in gezondheid en ziekte op moleculair niveau wordt gereguleerd.

Non-Hodgkinlymfoon is een kwaadaardige vorm van kanker die uitgaat van de lymfeklieren. De ziekte wordt gekenmerkt door specifieke chromosoomafwijkingen en door afwijkende patronen van genexpressie. Onderzoek naar miRNAs (MicroRNAs, moleculen die de expressie van genen reguleren tijdens cellulaire processen zoals celdeling en de vorming van nieuwe cellen) heeft bijgedragen aan een betere kennis van het ontstaan van de ziekte, maar er is nog veel onduidelijk. Jan Lukas Robertus onderzocht de rol van MicroRNAs in twee vormen van lymfklierkanker. Robertus deed onderzoek naar twee vormen van Non-Hodgkinlymfoom, het veel voorkomende diffuus grootcellig B-lymfoom (DLBCL) en het minder vaak voorkomende Burkitt lymfoom (BL). Hij wist twee specifieke miRNAs te identificeren waarmee een subgroep van DLBCL (namelijk die in de testikels en het centrale zenuwstelsel) gekarakteriseerd kan worden. Verder ontdekte de promovendus dat verschillende lymfoom-subtypes verschillende miRNA-expressieprofielen laten zien. Tot slot toonde hij de rol van zeven specifieke miRNAs aan die een belangrijke rol spelen in de groei van Burktitt Lymfoom-cellen.

Gemuteerde genen spelen belangrijke rol in ontstaan Hodgkin lymfoom Het klassieke Hodgkin lymfoom (eerder bekend als ‘de ziekte van Hodgkin’) bestaat voor slechts een zeer klein deel uit tumorcellen en voor het overgrote deel uit normale immuuncellen. Die samenstelling maakt het Hodgkin lymfoom uniek, maar ook lastig te onderzoeken. Promovenda Yuxuan Liu bestudeerde de interactie tussen de tumorcellen en de omgeving, bracht in kaart in welke genen gemuteerd zijn en onderzocht het mechanisme dat leidt tot verlies van antigenen op de lichaamscellen (HLA-moleculen). Om inzicht te krijgen in wat er precies misgaat in de tumorcellen, gingen Liu en haar collega’s na welke genetische mutaties er optreden in de tumorcellen. Zij deden dat door gebruik te maken van de next-generation-sequencing techniek. Dat leverde 477 genen op die in tenminste twee cellijnen een mutatie hadden. De bevindingen ondersteunen de hypothese dat gemuteerde genen een belangrijke rol spelen in het ontstaan van Hodgkin lymfoom. Daarnaast bestudeerde Liu de rol van twee eiwitten betrokken bij de organisatie van de chromatine structuur, namelijk SATB1 en PML, bij de regulatie van HLA expressie. Het onderzoek draagt bij aan een beter inzicht in het ontstaan en de ontwikkeling van de ziekte.

Micro(mi)RNAs reguleren de expressie van een groot aantal genen en zijn daardoor betrokken bij de regulatie van bijna alle cellulaire processen. Veranderdingen in het miRNA expressie patroon is kenmerkend voor kankercellen in het algemeen en wordt ook gevonden bij B cel lymfomen. Het doel van deze studie is om te onderzoeken welke mechanismen bijdragen aan het veranderde miRNA expressie profiel en meer specifiek wat de gevolgen zijn van een veranderd miR-155 expressie nivo. We hebben de biogenese onderzocht van drie miRNAs die liggen in exonen van niet voor eiwit coderende genen. De focus was op de subcellulaire locatie van de primaire transcripten voor en na het verwijderen van de intronen. Daarnaast hebben we aangetoond dat het expressie patroon van zes miRNAs, afkomstig van het bekende oncogene miR-17~92 cluster, onderling sterk verschilden in normale B cel subsets en ook in vier veel voorkomende B cel lymfoom subtypen. In vergelijking met de normale B cel voorloper cellen bleek dat in alle vier lymfoom subtypen miR-19b het sterkste verhoogd was. Tot slot hebben we de functie van miR-155 onderzocht door de expressie van dit miRNA experimenteel te moduleren. Over expressie van miR-155 in een B cel lymfoom subtype met een lage endogene miR-155 expressie gaf een groei voordeel aan de tumor cellen, en dit effect kon worden verklaard door effectieve binding van miR-155 aan het TBRG1 transcript resulterend in een verlaagde TBRG1 expressie.